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全球首个新冠疫苗临试报告:未现严重不良事件

来源:海博视频 编辑:福建新闻联播 2020-05-23 12:13 浏览次数:
北京时间2020年5月22日晚9时45分,《柳叶刀》杂志刊发了军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队研发的重组新冠病毒(腺病毒载体Ad5-nCoV)疫苗Ⅰ期人体临床试验结果,这是全球首个新冠疫苗的人体临床数据报告。
研究显示,2020年3月16日~3月27日期间,通过对108名18至60岁的健康成年人注射疫苗后发现,疫苗在接种后28天具有耐受性和免疫原性。志愿者在接种后第14天开始出现快速特异性T细胞反应。对新冠病毒的体液免疫反应,也就是产生中和抗体的滴度,在接种后第28天达到峰值。
 
疫苗Ⅰ期试验是为了初步了解疫苗的安全性,从试验中不良反应的报告来看,大多数严重程度为轻度或中度,28天内未发现严重不良事件。因此可以初步得出结论:腺病毒疫苗的首次人体试验表明它具有安全性,并能诱导快速的免疫反应。
 
但研究也指出,目前还无法根据疫苗诱导产生特异性抗体或T细胞反应的情况来推测这种疫苗对人体是否有真正的保护作用。而且由于样本量小,持续时间短,缺乏随机对照组,对疫苗免疫反应的研究能力有限,还需要进一步研究。
 
陈薇团队自4月12日在武汉开启 II 期人体临床试验,与Ⅰ期非随机的设计相比, II期采取随机、双盲模式,引入安慰剂对照组,不仅将样本扩大到500人,而且首次引入了60岁以上的志愿者,最高龄达到84岁。
 
据知情人士对《中国新闻周刊》透露,II期试验的初步结果已于5月16日报国家药品监督管理局审查,结果预计约在6月左右公布。由于国内疫情基本得到控制,缺乏疫苗后续有效性的评估环境,Ⅲ期将在外国进行,且需获得外国政府的授权。
 
对于Ⅰ期试验结果,陈薇说:“这些结果表明新冠疫苗的研发有不错的前景,但距离所有人都能使用这种疫苗还有很长的路要走。”
 
高剂量有较严重的不良反应
 
根据陈薇团队在中国临床试验注册中心上传的Ⅰ期临床试验方案,Ⅰ期采取剂量递增的方式来测试疫苗的安全性和耐受性。具体而言,将108名入选的志愿者分为三组,每组各36人,分别注射低、中、高剂量的液体制剂。低剂量组,每人被注射了单针一瓶0.5ml的制剂;中剂量组每人注射单针两瓶共1ml制剂,病毒量是低剂量的2倍;高剂量组每人被注射了双针三瓶共1.5ml制剂,是低剂量的3倍。
 
为验证疫苗的安全性,I期主要测量指标为接种接种后7天内的不良反应,次要指标为28天内的不良反应。不良反应由志愿者通过自主填写疫苗接种日记卡自行报告,但在接种后的前14天内由调查人员每天核实,且前7天内所有志愿者都要佩戴实时的体温监测仪。
 
结果表明,在接种疫苗后的7天内,低剂量组中共有30人(83%)至少报告了一种不良反应,中剂量组的30人(83%)和高剂量组的27人 (75%)出现了同样的状况。报告最多的注射部位不良反应是疼痛,共有58例(54%)报告了这一反应。报告最多的系统性不良反应主要是发热(50人,46%)、疲劳(47人,44%)、头痛(42人,39%),以及肌肉疼痛(18人,17%)。所有剂量组中,上报的大多数不良反应的严重程度为轻度或中度,接种后28天内未发现严重不良事件。
 
29岁的吴妮编号077,作为Ⅰ期试验的108名志愿者之一,被分到了高剂量组。3月24日中午1点多,吴妮的左右两臂分别被注射新冠疫苗,当时体温没有异常,大概36.9°。但到了第二天凌晨,她开始发烧,烧到了38.5°,一直到25日中午,烧逐步退下来。
 
报告指出,9名志愿者有过一次严重发热,腋温大于38.5°C,其中,低剂量组和中剂量组各有2名,高剂量组有5名。这些反应均发生在接种后24小时内,持续时间不超过48小时。因此,陈薇团队认为,高剂量组具有较严重的反应,具体表现为严重发热、疲劳、呼吸困难、肌肉疼痛或关节疼痛。这可能与Ad5载体感染引起的病毒血症有关。然而,严重的不良反应是短暂和自限性的。基于这一评估结果,在Ⅱ期临床试验中取消了高剂量组,只选择注射低剂量和中剂量。
 
但陈薇指出,虽然28天内的结果显示出疫苗较有希望,但最终结果仍要在6个月后进行评估。
 
疫苗有效性几何?
 
除了评估安全性,研究还表明了疫苗诱导人体产生免疫应答的有效性。
 
结果显示,在接种疫苗后的14天内,所有剂量水平的疫苗均触发了志愿者体内一定水平的免疫应答,主要的测量指标为三大类,抗S蛋白特异性抗体、中和抗体(包括抗新冠病毒中和抗体、抗Ad5中和抗体)以及特异性T细胞反应。
 
上海市疾病预防控制中心原免疫规划科医师陶黎纳对《中国新闻周刊》分析称,腺病毒载体疫苗利用的是病毒S蛋白让人体产生抗体。接种疫苗后产生的抗体是否如愿针对S蛋白,这个需要验证;更重要的是,是否能中和病毒使其失去与人体细胞结合的能力,所以需要分别从S蛋白和中和抗体两个角度去验证抗体的效果。
 
报告显示,从第14天起,所有剂量组中都观察到了快速中和抗体反应,28天后,大多数志愿者体内的中和抗体滴度与注射前相比,增加了4倍,并且,高剂量组中增加4倍的比例为75%,明显高于低、中剂量组的50%。
 
疫苗还在大多数志愿者中刺激了快速T细胞应答,在接种高剂量和中剂量疫苗的志愿者中,该应答更强,在接种后第14天水平达到峰值。
 
因此,腺病毒疫苗在接种后第14天出现快速特异性T细胞反应和中和抗体反应,中和抗体的滴度在接种后第28天达到峰值。可以初步判断,疫苗在接种后28天具有耐受性和免疫原性。
 
“这些结果代表了一个重要的里程碑,”陈薇说。
 
中和抗体滴度究竟多高才有更好的保护性?
 
上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长徐建青是对《中国新闻周刊》指出,主要有两个指标,第一是相对指标,即注射疫苗前后对比,中和抗体滴度至少提升4倍以上。第二是绝对指标,理论上,中和滴度的最低线是40,至少要达到1000左右才算高。
 
在中和抗体滴度的绝对数上,根据报告,在第28天,高剂量组的受体倾向于具有较高的中和抗体几何平均滴度(GMT),为1445.8,中剂量组为806.0,低剂量组为615.8。
 
一位接近陈薇团队的疫苗研发人士则告诉《中国新闻周刊》,由于不同的疫苗技术路线和相应的实验环境差异较大,单看绝对值意义不大,4倍的相对差距更加合理。
 
但报告也同时指出,产生了免疫应答并不代表着疫苗对人体能起到足够的保护效果。从Ⅰ期试验的结果看,特异性抗体或T细胞在建立有效保护中的作用还不明确。以前对SARS和中东呼吸综合征的研究发现,患者体内特异性抗体的增加是暂时的,在患者康复后会迅速下降。
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